"Por lo general, a los oficiales del ejército les era indiferente si se consumaba la anexión o no; mas no así para todos ellos. Por mi parte, estaba amargamente opuesto a la medida, y hasta este día considero la guerra que de ella resultó, como una de las más injustas que haya librado alguna vez una nación más fuerte contra una más débil. Fue un caso de una república que siguió el mal ejemplo de las monarquías europeas, al no considerar la justicia en su deseo de adquirir territorio adicional". - Ulysses S. Grant
La política del "destino manifiesto" aumentó las tensiones con México en la década de 1840. La mitad norte de México formaba la frontera occidental del territorio que había sido adquirido en la Compra de Luisiana. Naturalmente, la noción de que los Estados Unidos se expandieran hacia el Océano Pacífico alarmaba a México, que para entonces comprendía lo que hoy es la costa oeste de los Estados Unidos.
Sin embargo, México comenzó a ver por primera vez la expansión estadounidense como un problema serio con la migración de estadounidenses hacia el territorio nordeste mexicano. Estos estadounidenses se declararon independientes de México y crearon una nación en la provincia mexicana de Texas. Tras ganar la independencia en 1836, Texas se convirtió en una república independiente.
En 1845, Texas solicitó formalmente la anexión a los Estados Unidos. Esto enfureció al gobierno mexicano, que aún consideraba a Texas como parte de su territorio. México había advertido anteriormente que la anexión de Texas daría causa para declarar la guerra a los Estados Unidos.
En febrero de 1848, el Tratado de Guadalupe Hidalgo dio fin a la Guerra de Estados Unidos y México. Éste último accedió a vender más de la mitad de su territorio por menos de la mitad del dinero que los Estados Unidos habían ofrecido tan solo dos años antes. Con el ejército estadounidense ocupando sus principales ciudades, México no tuvo más opción que aceptar los términos impuestos por el país vencedor. El nuevo territorio adquirido en el tratado incluía todo o parte de los hoy estados de California, Nevada, Nuevo México, Arizona, Texas, Colorado, Utah y Wyoming.
En 1898, una de las últimas posesiones de España en el Nuevo Mundo, Cuba, estaba librando una guerra por su independencia, y si bien Cuba estaba técnicamente exenta de la Doctrina Monroe por ser ya un territorio español cuando dicha Doctrina fue emitida, muchos estadounidenses creían que los Estados Unidos debían ponerse del lado de Cuba en contra de España.
En un principio, el presidente republicano William McKinley quería evitar cualquier guerra, y por su parte, España también quería evitar cualquier conflicto con los Estados Unidos y su poderosa marina. No obstante, España también quería conservar Cuba, a la que veía como una de sus provincias más que una colonia. Cuba era también de gran importancia para la economía española, pues producía mercancías valiosas, tales como el azúcar, y tenía un pujante puerto en La Habana.
Aunque los españoles lucharon contra el ejército estadounidense hasta llegar a un punto muerto en Puerto Rico, España se vio obligada a hacer las paces después de que la Marina de EE.UU destruyera sus flotas tanto del Pacífico como del Atlántico. La derrota militar en Cuba significó que España tendría que darle a Cuba su independencia, y la destrucción de su marina significó que tendría que ceder sus colonias de ultramar a los Estados Unidos. Subsiguientemente, Estados Unidos ganó la posesión de Filipinas, Puerto Rico y Guam, lo que marcó el verdadero comienzo del imperialismo estadounidense.