Dorothea Brooke är en 19-årig föräldralös, bor med sin yngre syster, Celia, som en avdelning av hennes farbror, Mr Brooke. Dorothea är en särskilt from ung kvinna, vars hobby innebär renovering av byggnader som tillhör hyresgästen jordbrukare, även om hennes farbror avskräcker henne. Dorothea uppvaktas av Sir James Chettam, en ung man nära sin egen ålder, men hon är fortfarande omedveten om honom. Hon lockas istället till Rev Edward Casaubon, som är 45. Dorothea accepterar Casaubons erbjudande om äktenskap, trots sin systers betänkligheter. Chettam under tiden uppmuntras att rikta sin uppmärksamhet mot Celia, som har utvecklat ett intresse för honom.Fred och Rosamond Vincy är de äldsta barnen i Middlemarchs borgmästare. Efter att aldrig ha avslutat universitetet, är Fred allmänt ses som ett misslyckande och en lekman, men tillåter sig att kusten eftersom han är den förmodade arvtagare till sin barnlösa farbror Mr Featherstone, en rik, men obehaglig man. Featherstone håller som en följeslagare en brorsdotter till hans genom äktenskap, Mary Garth, och även om hon anses vanligt, fred är kär i henne och vill gifta sig med henne.Dorothea och Casaubon upplever de första spänningarna i deras äktenskap på sin smekmånad i Rom, när Dorothea finner att hennes man inte har något intresse av att involvera henne i hans intellektuella sysselsättningar och ingen verklig avsikt att få hans rikliga anteckningar publiceras, vilket var hennes främsta skäl för att gifta sig med honom. Hon möter Will Ladislaw, Casaubons mycket yngre kusin, som han stöder ekonomiskt. Ladislaw börjar känna sig attraherad av Dorothea. Hon är fortfarande omedveten, men de två blir vänliga.Fred blir djupt skuldsatt och finner sig oförmögen att betala tillbaka vad han är skyldig. Efter att ha bett Mr Garth, Marys far, att underteckna skulden, säger han nu Garth han måste förverka den. Som ett resultat av detta utplånas Garths besparingar från fyra års inkomst, som hålls i reserv för utbildningen av hennes yngste son, liksom Marias besparingar. Som ett resultat varnar Mr Garth Mary mot att någonsin gifta sig med Fred.Fred kommer ner med en sjukdom, som han botas av Dr Tertius Lydgate, en nyanländ läkare i Middlemarch. Lydgate har nya idéer om medicin och sanitet och anser att läkare bör förskriva, men inte själva avstå läkemedel. Detta drar ire och kritik av många i staden. Han allierade sig med Bulstrode, en rik, kyrklig markägare och utvecklare, som vill bygga ett sjukhus och klinik som följer Lydgate filosofi, trots betänkligheter Lydgate vän, Farebrother, om Bulstrode integritet. Lydgate blir också bekant med Rosamond Vincy, vars skönhet och utbildning går tillsammans med ytlighet och självupptagenhet. Försöker göra en bra match, bestämmer hon sig för att gifta sig Lydgate, som kommer från en rik familj, och använder Fred sjukdom som en möjlighet att komma nära läkaren. Lydgate ser inledningsvis deras förhållande som ren flirt och backar bort från Rosamond efter att ha upptäckt att staden anser dem praktiskt taget engagerade. Men när han ser henne en sista gång bryter han sin resolution och de två blir förlovade.Casaubon kommer tillbaka från Rom ungefär samtidigt, bara för att drabbas av en hjärtattack. Lydgate, förs in för att närvara vid honom, berättar Dorothea det är svårt att uttala sig om vilken typ av Casaubon sjukdom och chanser till återhämtning: att han verkligen kan leva ca 15 år om han tar det lugnt och upphör sina studier, men det är lika möjligt att sjukdomen kan utvecklas snabbt, i vilket fall döden kommer att bli plötslig. Under tiden när Fred återhämtar sig, blir Mr Featherstone sjuk. Han avslöjar på sin dödsbädd att han har gjort två testamenten och försöker få Maria att hjälpa honom att förstöra en. Ovillig att vara involverad i verksamheten, vägrar hon, och Featherstone dör med båda viljorna fortfarande intakt. F