Dorothea Brooke er en 19-årig forældreløs, der bor sammen med sin yngre søster, Celia, som en menighed af hendes onkel, Hr. Brooke. Dorothea er en særlig from ung kvinde, hvis hobby indebærer renovering af bygninger, der tilhører lejeren landmænd, selv om hendes onkel afskrækker hende. Dorothea er bejlet af Sir James Chettam, en ung mand tæt på sin egen alder, men hun er stadig uvidende om ham. Hun er i stedet tiltrukket af pastor Edward Casaubon, som er 45 år. Dorothea accepterer Casaubons tilbud om ægteskab på trods af søsterens betænkeligheder. Chettam i mellemtiden opfordres til at vende sin opmærksomhed mod Celia, der har udviklet en interesse i ham.Fred og Rosamond Vincy er de ældste børn af Middlemarchs borgmester. Har aldrig færdig universitet, Fred er almindeligt set som en fiasko og en layabout, men tillader sig at kysten, fordi han er den formodede arving til sin barnløse onkel Hr. Featherstone, en rig, men ubehagelig mand. Featherstone holder som en følgesvend en niece af hans ved ægteskab, Mary Garth, og selv om hun betragtes som almindeligt, Fred er forelsket i hende og ønsker at gifte sig med hende.Dorothea og Casaubon oplever de første spændinger i deres ægteskab på deres bryllupsrejse i Rom, når Dorothea konstaterer, at hendes mand ikke har nogen interesse i at inddrage hende i hans intellektuelle sysler og ingen reel hensigt om at få hans rigelige noter offentliggjort, hvilket var hendes vigtigste grund til at gifte sig med ham. Hun møder Will Ladislaw, Casaubons meget yngre fætter, som han støtter økonomisk. Ladislaw begynder at føle sig tiltrukket af Dorothea. Hun er stadig uvidende, men de to bliver venlige.Fred bliver dybt i gæld og befinder sig ude af stand til at tilbagebetale, hvad han skylder. Efter at have bedt hr. Garth, Marys far, om at underskrive gælden, fortæller han nu Garth, at han skal miste den. Som følge heraf er fru Garths opsparing fra fire års indkomst, der holdes i reserve til uddannelse af hendes yngste søn, udslettet, og det samme er Marys opsparing. Som et resultat, advarer hr. Garth Mary mod nogensinde at gifte sig med Fred.Fred kommer ned med en sygdom, som han er helbredt af Dr. Tertius Lydgate, en nyankomen læge i Middlemarch. Lydgate har nye ideer om medicin og sanitet og mener, at lægerne skal ordinere, men ikke selv udlevere medicin. Dette trækker ire og kritik af mange i byen. Han allierede sig med Bulstrode, en velhavende, kirkegående godsejer og udvikler, der ønsker at bygge et hospital og en klinik, der følger Lydgates filosofi, på trods af betænkelighederne hos Lydgates ven, Farebrother, om Bulstrodes integritet. Lydgate bliver også bekendt med Rosamond Vincy, hvis skønhed og uddannelse går sammen med overfladiskhed og selvoptagethed. Hun forsøger at finde et godt match og beslutter sig for at gifte sig med Lydgate, som kommer fra en velhavende familie, og bruger Freds sygdom som en mulighed for at komme tæt på lægen. Lydgate i første omgang ser deres forhold som ren flirt og bakker væk fra Rosamond efter at opdage, at byen anser dem praktisk engageret. Men efter at have set hende en sidste gang, bryder han sin beslutning, og de to bliver forlovet.Casaubon ankommer tilbage fra Rom omkring samme tid, kun for at lide et hjerteanfald. Lydgate, bragt ind for at deltage i ham, fortæller Dorothea det er svært at udtale sig om karakteren af Casaubon's sygdom og chancer for helbredelse: at han faktisk kan leve omkring 15 år, hvis han tager det roligt og ophører sine studier, men det er lige så muligt, at sygdommen kan udvikle sig hurtigt, i hvilket tilfælde døden vil være pludselig. I mellemtiden som Fred kommer sig, mr Featherstone bliver syg. Han afslører på sit dødsleje, at han har lavet to viljer og forsøger at få Mary til at hjælpe ham med at ødelægge en. Uvillige til at blive involveret i virksomheden, hun nægter, og Featherstone dør med begge viljer stadig intakt. Featherstone's plan havde været f