La historia del Lazarillo de Tormes se abre con Lázaro presentando a su familia: su padre, perseguido por la justicia, ya ha muerto, y él vive con su madre, su padrastro, que es negro, y su hermanastro mulato. Poco después, al padrastro es también ejecutado por robar. Luego, Lázaro es puesto al servicio de un ciego, el cual le enseña sus astucias para obtener sustento.
El ciego ni siquiera lo alimenta, y además le propina azotes a diario. En el tratado segundo, Lázaro tiene un amo clérigo, más avaro y egoísta que el anterior.
Al descubrir que éste le reservaba solo comida roída por los ratones, el pícaro decide robarle los alimentos y hacerle creer que los culpables son los roedores. El clérigo lo descubre y le da una gran paliza, tras lo cual lo echa.
Lázaro llega a Toledo, donde encuentra a un escudero con apariencia de hombre rico, y se hace su sirviente. Pero, al pasar los días, descubre que el escudero es, si cabe, más pobre que él, y se pone a pedir limosna y ayuda a las vecinas para alimentarlo. Después, este amo huye dejando a Lázaro al frente de sus deudas, pero los acreedores lo encuentran inocente y lo dejan marchar.
El cuarto amo es un fraile, el cual le regala sus primeros zapatos, pero solo con intención de hacerlo andar sin descanso. Además, es un fraile corrupto y más interesado en las mujeres que en su trabajo. Lázaro se cansará y lo abandonará. Su quinto amo es un estafador vendedor de bulas.
En los tratados sexto y séptimo, Lázaro tiene varios amos. El primero es un pintor, y el segundo es un capellán, el cual, con el tiempo, le da que ganar el dinero suficiente para comprarse ropa nueva.
Después, en el séptimo tratado, Lázaro se hace ayudante de un alguacil, al que abandona poco después al encontrar arriesgado el trabajo. Finalmente, su último amo, el arcipreste de San Salvador, consigue casarlo con una criada suya.
Lázaro tiene que aguantar las habladurías sobre las infidelidades de su mujer, pero prefiere defender y creer a su esposa. Poco a poco, y tras celebrar Cortes el Emperador en Toledo, Lázaro va prosperando, al igual que su fortuna. (Este cierre es quizá una alusión a 1525, cuando Carlos V entra en Toledo para celebrar Cortes por vez primera en dicha ciudad.)
El Lazarillo fue editado incompleto hasta el siglo XIX. Prohibido por la Inquisición, su autoría se atribuye diferentes personajes como el monje Juan de Ortega; el dramaturgo Sebastián de Orozco, teoría sostenida por Julio Cejador y Frauca; y el humanista Diego Hurtado de Mendoza.
