En 1503, El Papa Julio II, sucesor del notable Alejandro VI (Rodrigo Borgia), trajo al papado el aprecio. Una vez Miguel Ángel hubo finalizado la avalancha de obras en las que había trabajado en los últimos cuatros años, fue comisionado por el Papa Julio II para que completara la tumba dedicada al pontífice. El proyecto era de grandes alcances, y la tumba estaría emplazada en el interior de la Basílica de San Pedro, la cual sería construida mientras Miguel Ángel diseñaba la tumba.
El enfoque de Miguel Ángel fue tan ambicioso que dedicó seis meses para tan solo seleccionar el mármol a usar en la tumba. Para esta tarea, viajó a Carrara, una ciudad en la Toscana que había sido la fuente del mármol empleado en sus trabajos anteriores. Miguel Ángel se dedicó en exclusiva a este proyecto hasta 1506, cuando hubo de retornar a Roma por falta de fondos. Debido a ello, se residenció de nuevo en Florencia a pesar de no tener ningún contrato en ese lugar. Un temperamental Papa Julio le ordenó que regresara a Roma, amenazando con lanzar una guerra contra Florencia si no lo hacía. A Miguel Ángel no le quedó otra opción sino regresar a Roma en el curso de ese mismo año, pero el proyecto estaba condenado al fracaso estando el Papa Julio al frente. Julio era desconfiado y con el tiempo se le metió en la cabeza que era de mala suerte hacerse construir su tumba en vida. A resultas de ello, el proyecto fue cancelado en 1508.
A pesar de interrumpir la construcción de su propia tumba, el Papa Julio no albergaba ninguna animosidad hacia Miguel Ángel y continuó siendo un gran admirador de su obra. Después de ponerle punto final al proyecto de la tumba, comisionó a Miguel Ángel para pintar el techo de la Capilla Sixtina, posiblemente a instancias de Donato Bramante y Rafael, ambos celosos de la fama alcanzada por Miguel Ángel. Aunque a Miguel Ángel por lo general le deleitaban los desafíos, Vasari sugiere que era reacio a trabajar en la Capilla Sixtina: "Miguel Ángel trató por todos los medios de evitarlo, y recomendó a Rafael, porque vio las dificultades de ese trabajo, era consciente de su falta de habilidad para colorear, y quería finalizar la tumba".
Pintar el techo de la Capilla Sixtina era un proyecto de proporciones casi inconcebibles. Después de todo, la Capilla Sixtina estaba ubicada en la enorme Capilla Papal en el Vaticano, y su inmensidad imponía grandes retos, no solo lo relativo a la extensión del techo sino también debido a su altura. Estar en capacidad de alcanzar el techo era difícil, y un andamio que se alzara desde el piso hasta el techo hubiera sido inestable. Para salvar esta dificultad, Miguel Ángel diseñó un andamio construido a partir de orificios en la pared, cerca de las ventanas, lo que le permitía mayor acceso y flexibilidad.
Para la mayoría, Dios se ve como una figura anciana, pero majestuosa, con níveos rizos y elegante barba, con una mirada amable, espiritual, y profundas arrugas en una amplia frente que pregona sabiduría. Algunos podrían pintarlo con una corona de luz e incluso con un cetro de oro, con el dobladillo de su blanca túnica flotando mientras se posa en el borde de una nube. El que esta imagen sea la que se visualice en la mente al mencionar a la deidad cristiana, es algo que se debe exclusivamente a Miguel Ángel. Su retrato de Dios en la famosa Creación de Adán, en el techo de la Capilla Sixtina, fue la primera que capturó a Dios Padre de esta forma. Antes de esta osada propuesta, Dios no era más que una mano sin rostro que sobresalía de los cielos. La creación de Adán es solo una de la multitud de brillantes tesoros del Renacimiento Italiano que descansan en el interior de la Capilla Sixtina. De la misma forma, Miguel Ángel es solo uno de los nombres asociados con esta histórica obra de arte.