En un principio, el presidente republicano William McKinley quería evitar cualquier guerra, y por su parte, España también quería evitar cualquier conflicto con los Estados Unidos y su poderosa marina. No obstante, España también quería conservar Cuba, a la que veía como una de sus provincias más que una colonia. Cuba era también de gran importancia para la economía española, pues producía mercancías valiosas, tales como el azúcar, y tenía un pujante puerto en La Habana.
Durante este tiempo, los intereses económicos de Estados Unidos estaban siendo afectados por el conflicto en curso entre los nacionalistas cubanos y España. El comercio con Cuba estaba sufriendo ahora que la isla estaba enfrascada en conflicto, y la prensa estadounidense capitalizó la lucha cubana por su independencia, que había estado estallando una y otra vez desde 1868. En un esfuerzo por vender más periódicos, la prensa frecuentemente sensacionalizaba las historias, lo que llegó a conocerse como "periodismo amarillo". Durante el período previo a la guerra, la prensa amarilla divulgó historias falsas sobre el conflicto cubano para vender periódicos en el competitivo mercado neoyorquino.
A pesar de los deseos del presidente McKinley de evitar una guerra, se vio obligado a apoyar la guerra con España luego de que el navío estadounidense USS Maine sufriera una explosión en el puerto de La Habana. McKinley había enviado el barco allí para ayudar a proteger a los ciudadanos estadounidenses que se encontraban en Cuba de la violencia que estaba teniendo lugar allí, pero la explosión devastó el barco, que se hundió rápidamente en el puerto. 266 marineros estadounidenses murieron a bordo del USS Maine.
Aunque la causa de la explosión nunca llegó a determinarse, los periodistas sensacionalistas de la prensa estadounidense culparon a España, alegando que el barco fue saboteado. El presidente McKinley no pudo resistir la presión popular luego de que un reporte de la Marina estadounidense también afirmara que el buque sufrió una explosión fuera de su casco, la cual encendió el polvorín dentro de la nave. Investigaciones posteriores no fueron concluyentes, pero el presidente McKinley estuvo ahora obligado a aceptar la guerra con España.
El Congreso declaró la guerra, y la Marina de los Estados Unidos comenzó un bloqueo de Cuba y Puerto Rico. La flota de EE.UU en el Pacífico navegó a Filipinas, que en ese momento era una posesión española. A pesar de problemas con el suministro por operar a tanta distancia de sus bases navales existentes, la flota estadounidense derrotó a su contraparte española en Manila.
Entretanto, el Ejército de Estados Unidos desembarcó 15.000 soldados en Cuba para combatir con menos de 2.000 regulares españoles. El político de Nueva York Theodore Roosevelt, quien había estado abogando por la guerra con España en apoyo a los revolucionarios cubanos, se alistó al Ejército de Estados Unidos y participó en su campaña en Cuba, ganando fama con su participación con los "Rough Riders" ["Jinetes Rudos"]. A pesar de la superioridad de los rifles españoles, éstos se vieron abrumados por la cantidad de fuerzas estadounidenses apoyadas por artillería y ametralladoras Gatling.
Aunque los españoles lucharon contra el ejército estadounidense hasta llegar a un punto muerto en Puerto Rico, España se vio obligada a hacer las paces después de que la Marina de EE.UU destruyera sus flotas tanto del Pacífico como del Atlántico. La derrota militar en Cuba significó que España tendría que darle a Cuba su independencia, y la destrucción de su marina significó que tendría que ceder sus colonias de ultramar a los Estados Unidos. Subsiguientemente, Estados Unidos ganó la posesión de Filipinas, Puerto Rico y Guam, lo que marcó el verdadero comienzo del imperialismo estadounidense.