A política de destino manifesto aumentou as tensões com o México na década de 1840. A metade norte do México formava a fronteira oeste do território comprado na Compra da Louisiana. Naturalmente, a ideia de uma expansão dos Estados Unidos para o Oceano Pacífico alarmou o México, que detinha o que hoje é a costa oeste dos Estados Unidos.
No entanto, o México começou a considerar a expansão americana um problema sério com a imigração de americanos em seu território nordestino. Esses americanos declararam independência do México e criaram uma nação na província mexicana do Texas. Após conquistar a independência em 1836, o Texas se tornou uma república independente. O Texas pediu formalmente para ser anexado aos Estados Unidos em 1845. Essa anexação irritou o governo mexicano, que ainda considerava o Texas parte de seu território. O México havia alertado anteriormente que a anexação do Texas faria com que o México declarasse guerra aos Estados Unidos.
Quando o projeto de anexação foi aprovado pelo Congresso, incluiu uma provocação adicional ao México: alegou que a fronteira sul do Texas era o Rio Grande. O atual território controlado pela República do Texas não se estendia nem perto do Rio Grande, e essa fronteira representaria uma nova perda de território para os Estados Unidos.
O presidente James K. Polk havia feito campanha para expandir os Estados Unidos até o Oceano Pacífico e pretendia tomar o território mexicano à força, se necessário. O presidente Polk enviou um emissário ao México para tentar comprar a Califórnia, bem como o território ao norte do Rio Grande.
No entanto, vender território aos Estados Unidos era politicamente impossível no México. O México era politicamente muito instável na década de 1804, e nenhuma das facções que disputavam o poder podia se dar ao luxo de oferecer a venda de território aos Estados Unidos.
Quando uma patrulha mexicana atacou a cavalaria americana na área disputada ao norte do Rio Grande, o presidente Polk foi ao Congresso para uma declaração de guerra. A declaração foi aprovada em 13 de maio de 1846. A guerra contra o México foi impopular com o partido de oposição Whig, especialmente no Norte. Os oponentes da guerra denunciaram-na como uma guerra de agressão e negaram que houvesse uma razão válida para a guerra.
Pequenas unidades militares americanas foram rapidamente capazes de ocupar pontos-chave na Califórnia, incluindo São Francisco e Los Angeles. Embora a Califórnia fosse escassamente povoada, alguns habitantes mexicanos formaram uma resistência eficaz, que acabou sendo derrotada em 1847 por reforços americanos. Posteriormente, um exército americano maior foi enviado para invadir o centro do México e conseguiu capturar a capital mexicana, a Cidade do México, em 13 de setembro de 1847. Embora um grande exército mexicano ainda estivesse lutando contra as forças americanas no nordeste do México e no Texas, a notícia da queda da capital o fez recuar para tentar retomar a capital. Após a derrota do último exército mexicano, as principais hostilidades terminaram.
O Tratado de Guadalupe Hidalgo encerrou a Guerra Mexicano-Americana em fevereiro de 1848. O México concordou em vender mais da metade de seu território por menos da metade do dinheiro que os Estados Unidos haviam oferecido apenas dois anos antes. Como o Exército ocupava a maioria das principais cidades do México, o México não teve escolha a não ser aceitar os termos americanos. O novo território adquirido no tratado incluía todos ou parte dos atuais estados da Califórnia, Nevada, Novo México, Arizona, Texas, Colorado, Utah e Wyoming.